项梁借予刘邦五千将士，协助刘邦攻打丰邑，丰邑又回到刘邦手中，因此刘邦与项梁走的很近，一直跟随项梁南征北战，并多次打败秦军。此时秦军还很强大，不少起义军被秦军打散了，伤亡也很严重。就连起义军的领导者陈胜王也战死沙场，一时间起义军陷入困境。
项梁知道了陈胜王已死，起义军士气低落，都在观望，不敢西进。项梁把各路将领召到薛县，研究如何对秦作战。项梁提议起义军应该协同作战，如果继续单打独斗，很容易被强大的秦军各个击破。
范增总结了陈胜王失败的原因，是因为过早的自立为王，使诸侯之间离心离德。如果陈胜立楚王室后代为王，楚国人一定会争着参加。项梁觉得范增说的话很有道理，就派人到民间寻找楚怀王的嫡孙熊心，并借用他祖父的谥号，立熊心为楚怀王。项梁自称武信君，被各路诸侯推举为盟主，主导各路诸侯西进抗秦。
协同作战很有效，项梁联合齐国军队，向北攻打亢父，援救东阿，击败秦军。楚军乘胜追击，把这支秦军给打散了。项梁又命刘邦与项羽共同攻打城阳，城破项羽将城阳屠戮。刘邦又与项羽联手，攻打濮阳县以东的秦军，秦军大败。
在项梁的协作调度下，多次打败了秦军，项梁面露骄傲的神色。宋义是项梁的部将，便劝谏项梁说：将军，现在秦军还很强大，我们可不能轻敌呀！
项梁不以为然，命刘邦与项羽继续向西挺进，联合攻打定陶，没有攻下来。刘邦，项羽继续西进，直达雍丘城下，秦军出城迎战，刘邦，项羽大败秦军，并斩杀秦将李由。刘邦项羽继续西进。
秦军遭到一连串的打击，受到了二世皇帝的责怪，朝廷给章邯增派了军队。章邯急需打一场胜仗来重振军威，为了坚守濮阳城邑，在城周围挖深沟，引漳河之水灌满深沟做为防御。
刘邦，项羽没有打下定陶，项梁派刘邦，项羽继续西进，这就有些冒进了。也是项梁过自信，准备亲自攻击定陶，终于酿成祸患。
章邯见项梁兵临定陶，而刘邦，项羽已带兵西去，项梁属于孤军深入，这是兵家大忌。章邯决定消灭项梁，便趁着夜晚调兵遣将，为了防止喧哗，章邯命士兵口中衔一段横木棍，神不知鬼不觉的就到了定陶，章邯大军突然袭击了项梁